从古至今，“长生不老”一直是人类所追求的梦想。随着科技的进步，我们逐渐认识到衰老是一个复杂的生物学过程，涉及多种机制。除了基因、环境和生活方式等因素外，肠道菌群在衰老过程中也扮演了关键角色。近年来，一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的代谢物受到了广泛关注，该化合物由苯丙酮酸（PAA）与谷氨酰胺在肝酶的催化下形成，并由肠道菌群的代谢生成。研究发现，PAGln与心血管及代谢性疾病有密切联系。

最近，复旦大学的研究小组在《Nature Aging》上发表了一篇研究论文，题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”。该研究表明，随着年龄的增长，肠道微生物群的变化导致了老年人PAA及其代谢产物PAGln的增加。机制上，PAGln通过激活ADR-AMPK信号通路，引发线粒体功能损伤和DNA损害。这一发现为抗衰老治疗提供了新的思路，研究表明，阻断ADRs以及使用衰老细胞清除疗法能够有效阻止PAGln诱导的细胞衰老。

肠道微生物-宿主共同代谢物PAGln与年龄相关

研究团队对132名年龄在22岁至104岁之间健康个体进行了血浆样本的全定量代谢组学分析，发现PAGln与年龄呈显著正相关，而其前体PAA在老年个体中增加。这一结果在其他验证队列中得到了确认。

老年人肠道微生物特征与PAA和PAGln水平相关

宏基因组分析显示，老年组的肠道微生物特征明显不同，其变化与血浆PAA和PAGln水平的增加有关。这表明肠道菌群结构的改变可能是衰老过程中的重要因素。

老年人微生物群提高PAA的生成能力

进一步的宏基因组分析显示，与PAA生成相关的基因在老年个体中表现出显著的正相关性。实验显示，老年组的样本展现出强大的转化能力，能够有效生成PAA。

PAGln在体内外引发细胞衰老

体外实验发现，长期暴露于不同浓度的PAGln导致原代细胞出现衰老现象。此外，在小鼠模型中，注射PAGln可以诱导肾脏和肺部的细胞衰老，伴随器官功能的下降。

PAGln诱导线粒体功能受损

研究还发现，PAGln损害了细胞的线粒体功能，表现为线粒体膜电位下降和氧化应激水平上升。这些变化与细胞衰老密切相关。

ADR-AMPK信号通路在PAGln诱导中的关键作用

PAGln通过激活ADRs提高cAMP水平，进而调节AMPK信号通路的活性。这些研究结果表明，PAGln的作用能够通过ADR–AMPK通路诱导DNA损伤和线粒体功能障碍。

阻断ADR和抗衰老药物对衰老的影响

如卡维地洛等ADR阻断剂能够有效抑制PAGln引起的细胞衰老。此外，Senolytics药物也显示出缓解PAGln诱导的衰老现象的潜力，为治疗与衰老相关的疾病提供了新的策略。

总结

本研究揭示了肠道微生物群的变化如何加速细胞衰老的机制，深入探讨了微生物群与宿主代谢物PAGln之间的相互影响。通过调节肠道微生物群及阻断相关信号通路，有望延缓衰老过程，从而提高生活质量。在这个领域，尊龙凯时积极致力于相关研究，推动生物医疗技术的发展，为实现更健康的生活方式而努力。