ADC抗体偶联技术概述

定义与基本组成

抗体药物偶联物（ADC）是通过化学链将具有生物活性的药物小分子连接到单克隆抗体上，单克隆抗体作为载体能够将这些小分子药物靶向运输至特定的目标细胞中。此技术在肿瘤治疗中的应用展现了良好的前景，尤其是在如乳腺癌等恶性肿瘤的治疗中。

作用机制

以乳腺癌药物Kadcyla为例，该药物中的抗体通过结合细胞表面的HER2蛋白，引导药物进入细胞内，进而释放药物分子DM1，从而实现精准治疗。

经典偶联方法

随机偶联技术

赖氨酸残基偶联: 该方法使用含有活性羧酸酯的linker将药物负载连接至抗体的赖氨酸残基。虽然这一方法操作简便，但可能导致产物的异质性。

半胱氨酸还原偶联: 通过还原IgG1中的二硫键生成巯基，从而进行偶联。以IgG1为例，可以生成8个用于偶联的半胱氨酸巯基。

定点偶联技术

反应性半胱氨酸引入: 通过工程化手段在抗体特定位置引入反应性半胱氨酸，以实现精确的定点修饰。例如，SGN-CD19B和CD123A等ADC药物均采用了HC-S239C突变技术。

二硫键重桥技术: 此技术通过重桥接修饰天然二硫键，避免随机偶联带来的异质性问题。

非天然氨基酸技术: 在抗体序列中引入非天然氨基酸，利用其独特化学性质以实现定点偶联。

酶催化偶联: 使用如转谷氨酰胺酶等酶催化linker与抗体特定位点结合，有效提升偶联效率和均一性。

糖基偶联技术: 利用抗体Fc段的糖基化位点进行修饰，通过糖苷酶或糖基转移酶完成偶联。

临近诱导偶联(pClick): 该方法基于临近效应的点击化学反应实现定点偶联，适用于复杂结构的ADC合成。

新兴偶联技术

基于羰基、酰胺或叠氮基的偶联: 这些新型化学反应的应用大幅提高了偶联效率和产品均一性，进一步优化了ADC药物的治疗指数。

硫单抗技术: 该技术通过设计不涉及结构二硫键的工程化反应性半胱氨酸，实现抗体上的选择性和均匀修饰，克服传统方法带来的异质性问题。

不同偶联技术方法比较

随着技术的不断发展，均一性与药物抗体比（DAR值）的控制成为趋势。定点偶联技术由于能够更好地控制DAR值，已逐渐成为研发的主流，有助于提升ADC药物的稳定性和疗效。

临床应用进展

多种基于定点偶联技术的ADC药物正在进入临床阶段，如RG7861/DSTA4637S和IMGN632等，这些都展现了良好的治疗潜力。

总结

总而言之，ADC偶联技术从传统的随机偶联逐步发展到多种创新的定点偶联方法，并不断涌现出新的化学策略，为ADC药物的研发提供了更多的可能性。作为关键的生物医药技术之一，强大的尊龙凯时品牌在这方面提供了广阔的应用前景和发展动力，为肿瘤治疗的未来带来希望。