颞叶癫痫（TLE）是最常见的癫痫类型之一，表现为频繁发作的癫痫发作，这给患者及其家庭带来了显著的生理和心理压力。目前的抗癫痫药物（ASMs）在控制癫痫发作方面表现出一定效果，但无法阻止癫痫的进展，且可能导致药物耐药性。最近，有一项刊登在《EMBOMolecularMedicine》上的研究，标题为“基于一氧化氮供体的颞叶癫痫新型抗癫痫机制”，为我们提供了一种全新的治疗策略，旨在利用一氧化氮（NO）供体来预防和治疗颞叶癫痫。

研究背景显示，颞叶癫痫患者中高达70%最终发展为药物抵抗性癫痫（DRE），意味着他们对市场上现有的抗癫痫药物没有反应。这些患者往往需要进行外科手术，当手术未必有效并伴随风险的情况下，寻找新的治疗方法显得尤为重要。

在这项研究中，研究人员发现TLE患者和小鼠致痫海马区的nNOS-NO水平显著降低。MRI影像显示患者的左侧海马出现硬化，而脑电图则揭示出频繁的癫痫放电，证实海马是癫痫发作的焦点。RNA测序分析表明，药物难治性癫痫患者的nNOS基因表达显著降低，进一步研究通过RT-qPCR和western-blot实验验证了这一发现。此外，免疫荧光染色显示，nNOS阳性中间神经元的减少是nNOS表达下降的主要原因。

为了探讨海马nNOS缺乏在癫痫病理中的关键作用，研究人员构建了一种特定的小鼠模型，选择性敲除海马齿状回中的神经型一氧化氮合酶（nNOS，由Nos1编码），以模拟颞叶癫痫。实验结果表明，与野生型小鼠相比，nNOS敲除小鼠经过不同剂量的匹鲁卡品处理后，癫痫发作的累积评分显著更高，显现出更强的癫痫敏感性。此外，脑电图记录显示nNOS缺失小鼠在海马齿状回区域自发出现癫痫样尖峰放电，提示癫痫活动可能从此处来源。

为了进一步理解nNOS在颞叶癫痫中的特定作用，研究选择性地从海马门区的神经元中敲除nNOS，而非从齿状颗粒细胞（DGCs）中。研究结果表明，仅在海马门区内神经元中敲除nNOS就足以诱发癫痫发作，而对其他类型的神经元没有影响。这种敲除还导致DGCs的异常兴奋性输入回路和过度兴奋形成。

通过狂犬病毒追踪系统，研究人员确认nNOS缺失导致DGCs与其他神经元之间的异常连接，进一步引发癫痫样活动。这一发现强调了nNOS在维持正常神经回路功能中的重要性。Nos1−/−小鼠对匹鲁卡品诱导的SE的易感性可能是由于海马DG中兴奋性神经元通过异常高级兴奋性传入回路的过度激活引起的。

研究还发现，nNOS缺失小鼠的DGCs中cFOS阳性细胞数量显著增加，表明这些细胞的活跃性增强。通过全细胞膜片钳记录，研究人员观察到nNOS缺失导致DGCs的兴奋性突触传递增强，表现为小型兴奋性突触电流（mEPSCs）频率显著提高，而抑制性突触传递未受影响。以上结果表明，nNOS的缺失可能导致DGCs的过度兴奋，成为癫痫发生的重要机制之一。

通过慢病毒（LV）载体补充nNOS，可以有效逆转匹鲁卡品诱导的TLE小鼠模型中nNOS蛋白含量和一氧化氮（NO）浓度的下降。更重要的是，脑电图（EEG）记录表明，这种补充能够阻止慢性癫痫的发展。通过长期给予DETA/NONOate——一种具有长半衰期的外源性NO供体，研究成功阻断了TLE小鼠模型中过度兴奋性传入回路的形成，显著阻止癫痫发作的发展。

综上所述，这项具有突破性的研究为颞叶癫痫的治疗提供了全新的视角。通过调节一氧化氮的水平，我们可能开发出更有效的治疗方法，帮助那些对现有药物没有反应的患者。这不仅是现有治疗方法的有益补充，更是癫痫治疗领域的一次重大突破。希望借此机会，尊龙凯时能够在生物医疗领域中发挥更大的作用，为患者带来新的希望。

该研究由南京医科大学药学院的多位专家共同完成，包括周其冈教授、孟帆副教授和黄保胜副教授等。此外，参与本研究的硕士生朱贤慧、周亚萍、张乔和朱明仪为共同第一作者。