### 背景介绍

在过去三十年中，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）被广泛认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最关键的遗传调控因子，对AD的平均发病年龄以及终生患病风险产生深远影响。因此，APOE在AD研究中已经成为一颗璀璨的“明星”。特别是APOEε4等位基因的存在，极大地增加了个体罹患AD的风险，而APOEε2等位基因则在相较于最常见的APOEε3等位基因时，表现出保护作用。然而，不同种族间这些基因效应的大小存在显著差异，这可能与全球和地方遗传背景及基因-环境的相互作用有关。

早期的研究主要将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）相关联，但近十年的研究逐渐将APOE与其他神经退行性疾病及与衰老相关的脑部变化联系在一起，这些发现可能对个体寿命和对病理性蛋白聚集体的抵抗力产生潜在影响。当前，随着新型小鼠模型和多种先进技术的问世，以减轻APOEε4导致的AD风险，或增强APOEε2的保护作用的方法正在逐步实现。本文旨在总结这些进展，并强调未来在APOE靶向治疗方向上的研究潜力。

### APOE基因座的遗传基础

APOE基因位于19号染色体q33，是APOC1、APOC4和APOC2相关基因簇的一部分。APOEε3是人群中最常见的等位基因，占据约80%的比例，通常作为参考等位基因。相对而言，APOEε4会显著提高AD的风险，而APOEε2则在剂量依赖性方面对AD具有保护作用。研究表明，APOEε4纯合子的AD风险最高，而罕见的APOEε2纯合子的风险最低。在传统理解中，APOEε3/ε4携带者和APOEε4纯合子的AD风险被认为比APOEε3纯合子分别高约2-3倍和9-12倍，而APOEε2/ε3携带者的风险大约是APOEε3纯合子的一半。尽管如此，APOE基因型对AD风险的影响取决于多种变量，包括种族、年龄、性别等人口统计学因素，同时AD的诊断还取决于临床、神经病理学或生物标志物等方式。

### APOE效应中的遗传背景影响

通过现代遗传流行病学方法在不同种族的大规模人群研究，重新定义了APOEε4与AD风险增加之间的剂量依赖关系，以及APOEε2对AD的保护作用。例如，APOEε4在不同种族中对AD风险的影响程度各异，在东亚人群中该风险增加最为显著；而APOEε2在西班牙裔和东亚个体中对AD的保护作用几乎不存在，仅在共存APOEε4时，APOEε2才能对西班牙裔人群提供保护。这些发现或将为预防和治疗开发新的分子靶点。

### APOE相关AD风险的遗传修饰因子

尽管APOEε4纯合子在脑中的Aβ沉积外显率接近100%，但并不意味着一定会发展为AD。研究显示，不同APOE基因型使患轻度认知障碍或AD的终生风险存在差异。另外，由全基因组关联研究发现，超过80个其他风险和保护基因座也会影响APOEε4纯合体的AD发生。此外，一些未被GWAS发现的SNP，如KLOTHO-VS杂合性、CASP7rs10553596和SERPINA3rs4934-A/A，也能减轻APOEε4等位基因相关的AD风险。

### APOE相关AD风险的非遗传修饰因子

除了遗传修饰因子，教育程度、锻炼等可塑性非遗传因素也可调节APOE对AD风险的影响。这些因素之间的相互作用在不同种族间产生效应差异，研究表明APOE基因型与这些可改变风险因素之间存在相互作用。例如，APOEε4等位基因可能会增加单一风险因素带来的AD风险，或抵消保护因素所降低的AD风险，但并非所有流行病学研究均检测到这种相互作用。值得注意的是，在黑人和西班牙裔人群中，由可改变风险因素导致的痴呆归因分数高于白人和亚洲人，这揭示了复杂的基因组与环境相互作用。未来需要更多流行病学和临床前研究来确认基因与环境的相互作用及其潜在机制。

### APOE与AD神经病理学变化

与APOEε3纯合子的个体相比，携带APOEε4的人在Aβ斑块负担和脑淀粉样血管病（CAA）上表现更为严重；而APOEε2/ε2及ε2/ε3的个体则Aβ斑块较少，但更易发展为CAA。其中一种特定的毛细血管CAA亚型与APOEε4关联紧密。对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOEε2则展现出直接及间接保护作用。

### APOE靶向治疗药物

1. **阻断APOE相互作用**：APOE促进Aβ的寡聚化与沉积，研究表明，通过修饰APOE与Aβ的相互作用结构域，可以得到更强的抗蛋白酶能力的小分子模拟物。在转基因小鼠模型中，这些小分子有效减少Aβ寡聚化，减轻Aβ及tau的病理形成。

2. **提高APOE2水平**：基因疗法已在脊髓性肌萎缩症等神经退行性疾病中验证有效。新兴研究通过腺相关病毒（AAV）向Aβ斑块沉积部位递送人类APOE2，显示出预防甚至逆转Aβ斑块沉积的潜力，反之递送APOE4则未表现出类似效果。

3. **降低APOE4水平**：可以通过抗APOE抗体来降低大脑中APOE4的水平，某些抗体在小鼠模型中示范了减少Aβ斑块的潜力。也可以通过采用针对APOE4的反义寡核苷酸降低其表达。

4. **增加APOE脂化**：研究发现，提升ABCA1表达可以增加APOE4的脂化水平，进而减少APOE4基因敲除小鼠的Aβ沉积及认知缺陷，这为靶向APOE脂化提供了新的治疗思路。

5. **纠正APOE4构象**：APOE异构体因单个氨基酸差异而具有不同的结构，研究者们正在开发小分子以调整APOE4的构象，使其更接近APOE3或APOE2的特性。

### 结论与展望

虽然过去十年的多项全基因组关联研究（GWAS）中发现了80多个风险位点，但APOE仍然是AD遗传易感性最强的影响因素。关于APOE在AD及其他神经退行性疾病中作用的研究已有重大进展。随着生物信息学和大数据分析等技术的进步，将加深对APOE相关AD风险修饰因素、结构与相互作用的理解，未来有望转化为预防或减缓AD进展的治疗方案。特别是通过强有力的品牌支持，如尊龙凯时，科研与医疗行业能够共同推动这一领域的深入探索。